PETAK, 1. ožujka 2013. (MedPage danas) - Zoey Penny star je 42 mjeseca. Ona ne smije doći do 13. Ona ima Hutchinson-Gilford progeria sindrom, progeria za kratko. Ona brzo diše djecu. Djeca mlađa od 10 godina mogu imati arterije 60-godišnjaka.
Djeca s progerijom zdravi su kod rođenja, a njihov kognitivni razvoj je normalan, ali u prve dvije godine života pojavljuju se fizičke manifestacije bolesti - slab rast (punoljetni pojedinci dosežu samo 26 do 33 funti), otvrdnjavanje kože, zajedničke kontrakture, gubitak tjelesne masti, zubne abnormalnosti, alopecija, skeletna displazija i ateroskleroza. Gotovo svaka pogođena djeca na kraju umiru od MI ili moždanog udara.
Nema poznatih tretmana. No, nedavno objavljeni rezultati suđenja u fazi II sugerirali su da bi bilo moguće ublažiti neke od učinaka ove rijetke bolesti, što rezultira smrću u prosječnoj dobi od 13 godina. No krajnji klinički učinak lijeka još uvijek nije jasan. Istraživanje je uključivalo lonafarnib, inhibitor farnezil-transferaze (FTI) koji cilja na put koji vodi do akumulacije mutantnog proteina nazvanog progerina u stanicama bolesnika s progerijom. Dvije godine liječenja rezultirale su korisnim promjenama u težini, strukturi kostiju, sluhu i krutosti arterija. Svih 25 djece koji su završili suđenje poboljšali su se u barem jednom od tih područja.
Međutim, nekoliko mjera nije se poboljšalo, i ostaje da se vidi hoće li promjene rezultirati produljenim preživljavanjem, koje se ne može procijeniti u takvom prema kratkom vremenu, prema Leslie Gordon, MD, MPH, Boston Dječje bolnice i Harvard Medical School, glavni autor izvješća objavljenog u
Zbornici Nacionalne akademije znanosti u rujnu . "Dakle, zasigurno imamo i naš posao", rekla je u intervjuu za
MedPage Today . Ali, dodala je, "nevjerojatna stvar je da nalazimo nešto što čini Nikad nismo znali da to možemo, ali to je liječenje, nije lijek i moramo tražiti više tretmana dok ne pronađemo lijek. "
Što je Progeria?
Progeria, koja se pojavljuje u jednom od svakih 4 do 8 milijuna rođenih, karakterizira brzo starenje među pogođenim djecom. Bolest se sliči normalnom starenju na neki - ali ne i sve - rekao je Gordon, koji također ima položaj na Brown University i Hasbro Dječja bolnica u Providence, RI
Od prošlog studenog, bilo je samo 90 djece poznato da imaju klasični oblik progeria, iako se procjenjuje da 200 do 250 djece diljem svijeta imaju bolest u bilo kojem trenutku, prema Progeria Research Foundation (PRF). Gordon je 1 . osnovao PRF sa svojim suprugom Scottom Bernsom, MDom, pedijatrijskim hitnim liječnikom i nastavnim osobljem na Sveučilištu Brown, nakon što mu je sina, Sam, dijagnosticirana bolest.
Zoey Penny prvi je pokazao znakove bolesti - - tvrdoća na trbuhu - kad je imala samo pet tjedana. Pedijatar i Zoeyovi roditelji - Laura i Ian Penny - nisu mnogo mislili, ali 3 tjedna kasnije Zoey je sletio u hitnu službu u bolnici New York-Presbyterian zbog oticanja nogu. Pedijatar je sumnjao da je bubreg ili zatajenje jetre.
Početni testovi su se vratili negativno zbog akutnog problema, a tijekom sljedećih 2 do 3 mjeseca Zoey je niz testova prošao niz stručnjaka. Kad je Zoey imao 5 mjeseci, Laura je dobila poziv od genetičara koji je zapravo dostavio dijagnozu i informacije o prosječnom životnom vijeku; bila je preplavljena vijestima.
"Ne znam, mislim da sam puno viknuo [genetičaru]", rekla je
MedPage danas . "Osjećala sam se loše nakon toga, ali očito smo se stvorili." Zoeyova konačna dijagnoza omogućila je otkriće napravljeno prije nekog desetljeća.
Godine 2003. istraživači iz Konzorcija za genetiku PRF-a, uključujući Gordon i stariji autor Francis Collins , Dr. Sc., Dr.sc., sada direktor NIH, izvijestili su u
Nature da su identificirali osnovni uzrok progeria - de novo točkastu mutaciju u genu lamin A ( LMNA , koji kodira dva proteina, prelamina A i lamin C. U normalnim okolnostima, prelamina A obrađuje se u zreli lamin A, nuklearni strukturni protein. Kod bolesnika s progerijom, farnezilna lipidna grupa koja se normalno cijepa tijekom tog postupka nije uklonjena, što rezultira progerinom, mutantnim farneziliranim oblikom prelamina A koji uzrokuje mnoge fizičke znakove bolesti.
Trenutačno nema odobrenja tretmani za progeru, ali pacijenti - uključujući Zoey, koji teži samo 16 kilograma - primaju svakodnevne snimke hormona rasta. Zoey također ima fizikalnu terapiju dvaput tjedno kako bi pomogla u stezanju njezine kože i zglobova, prema Lauri Penny, čija je obitelj započela tim Zoey, New Jersey fundraising poglavlje PRF-a, ubrzo nakon učenja dijagnoze. Zoeyjev djed, John Marozzi, sjedi na upravnom odboru zaklade.
Otkriće mutacije koja uzrokuje bolest omogućilo je daljnja istraživanja mogućih terapija. Proces lonafarnib je jedan od takvih istraživanja.
FTI pristup
FTI kao lonafarnib razvijeni su za liječenje raka uzrokovanih mutacijama u Rasu, jednom od stotina proteina koji imaju farnezilnu lipidnu skupinu. Progeria istraživači smatraju da bi lijekovi mogli pomoći djeci s tom bolešću da bi mogli smanjiti razine progerina. Preklinološko testiranje u kulturama stanica i modela miša podržalo je taj koncept, budući da FTI tretman poboljšava kardiovaskularne defekte, mineralizaciju kostiju i težinu, pa čak i produženi preživljavanje u životinjama.
Ti obećavajući rezultati postavili su temelje za suđenje provedbu PRF-a koju su proveli Gordon i njegovi kolege iz Boston Dječje bolnice. Suđenje je uključivalo 26 djece s klasičnim oblikom progeria. Jedno dijete umrlo je 5 mjeseci u suđenju od moždanog udara; konačni rezultati bili su dostupni za 25 djece, što predstavlja tri četvrtine poznatih slučajeva (i 13% procijenjenih ukupnih slučajeva diljem svijeta) na početku studije.
Sve djece su primale lonafarnib oralno dvaput dnevno najmanje 2 godine. Nije bilo kontrolne skupine, a rezultati liječenja svakog djeteta uspoređeni su s njihovim preteritornim mjerama.
Primarni ishod bio je promjena stope dobitka na težini. Devet djece imalo je veći od 50% povećanja godišnje stope porasta tjelesne mase, što je pripisano povećanoj mišićnoj i koštanoj masi. Još šest osoba imalo je najmanje 50% smanjenje stope porasta težine, a 10 je ostalo stabilno. Međutim, svi pacijenti su nastavili imati nižu stopu porasta tjelesne težine.
Neki sekundarni ishodi - uključujući senzibilno slušanje, krutost koštane srži, karotidni echodensity i arterijska krutost - također su poboljšani.
Gordon je napomenuo da je na početku, srednja pulsna brzina pulsa (mjera arterijske krutosti) među djecom bila usporediva s onom koja se vidi kod pojedinaca u 60-im godinama. Do kraja pokusa, medijan je bio bliži onome što se vidi kod pojedinaca u njihovim četrdesetim godinama. Ali nekoliko važnih varijabli - elektrokardiografski i karotidni ultrazvučni nalaz, zajedničke kontrakture, zubne abnormalnosti, niske razine masnog tkiva, stopa inzulinska rezistencija i rast kose - nisu se promijenili.
Gordon je priznao da će trebati dugoročnije praćenje da li je lonafarnib liječenje imao utjecaja na opstanak.
Barem jedna skupina istraživača, ne misli da bi pristup FTI-a vjerojatno da će donijeti veliku kliničku korist za pacijente s progijerom.
"Naš je general na to da nismo uvjereni da će ti lijekovi biti veliki korak naprijed", prema dr. Stephenu Young s Kalifornijskog sveučilišta u Los Angelesu, koji je bio uključen u neki preklinološki rad s FTI-ima i koji je koautorom rada na temu u
Jedan od problema s korištenjem FTI je da oni utječu na stotine raznih bjelančevina u tijelu koje imaju farnezilnu lipidnu skupinu dodanu farnezil-transferazom, a ne samo prelamina A, Young je rekao za
MedPage Today
. Nije jasno što utječe na taj nedostatak specifičnosti. Osim toga, FTI nisu jako učinkoviti u inhibiranju vezanja farnezilne skupine, dodao je, dodavši da, iako su statistički značajni učinci vidljivi u istraživanjima miša, životinje živio je samo par mjeseci duže i još je umro od bolesti. "To nije baš ohrabrujuće", rekao je Young. "Lijekovi su radili, ali nisu uspjeli." On i njegovi kolege napominju u svom radu da zbog nedostatka dvostruko slijepog dizajna ili kontrolne skupine, suđenje Gordonovoj skupini nije mogla jasno pokazuju da lonafarnib ima značajnu korist. "" Jasno je da trebaju biti novi pristupi ", rekao je Young. Ostale mogućnosti liječenja
Uz pomoć PRF-a, Gordon i njezini kolege provode još jedno suđenje - ovo u 45 djece - koja testira kombinaciju lonafarniba, pravastatina i zoledronske kiseline (Zometa, Reclast). Dvije dodane droge također utječu na put koji dovodi do stvaranja progerina. Trenutačno se ne planiraju dodatne studije financirane PRF-om, ali skupina francuskih istraživača procjenjuje kombinaciju pravastatina i zoledronske kiseline - ali ne FTI - u malom pokusu. U međuvremenu, Laura Penny je čekala priliku da dobije Zoeya u kliničko ispitivanje. Gordon je izjavio da PRF istražuje razne mogućnosti da bi donijela više djece u program kliničkog ispitivanja, uključujući potencijalno otvaranje više mjesta u tekućem pokusu s 45 pacijenata koji je zatvorio upis.
Postoje i druge mogućnosti liječenja još u predkliničkoj fazi.
In vitro studija objavljena u
Science Translational Medicine
u lipnju 2011. sugerira da rapamicin - također nazvan sirolimus (Rapamune) - može smanjiti razine progerina. Gordon je rekao da PRF razmatra hoće li se krenuti naprijed u testiranju te mogućnosti.
Osim toga, istraživanje miša objavljeno u
Cell Metabolism
u prosincu pokazalo je da resveratrol - spoj crvenog vina pod istragom za domaćina uvjeta - svibanj imati koristi.
Genska terapija ostaje mogućnost, ali vjerojatno ne u bliskoj budućnosti, rekao je Gordon.
"Sve te stvari moraju biti istraženi preklinski i doista dovedeni do točke gdje možemo pitajte mogu li djeca imati koristi ", rekla je.
Što se tiče Younga, najpoželjniji pristup leži u prebacivanju proizvodnje prelamina A na drugi protein koji je kodiran gama lamin A - lamin C. mogućnost, koju istražuju razne skupine, najprije je predložio jedan od njegovih kolega iz UCLA, dr. Loren Fong. "Ideja je razviti strategije za ograničavanje proizvodnje tog otrovnog proteina, a ne strategije za promjenu lipidne modifikacije proteina ", rekao je Young . "Postoji genetski dokaz da, ako bi samo smanjili količinu ovih proteina za čak 50%, gotovo potpuno eliminirate bolest kod miševa", rekao je. "I tako je to optimistična bilješka." Vjerojatnost liječenja Mladi su također rekli da vjeruje da se progeria može izliječiti putem pristupa koji se razlikuju od upotrebe FTI.
Nije spekulirao koliko bi lijek mogao biti blizu "Mislim da bi moglo doći do suđenja novih pristupa u roku od 2 do 3 godine." Gordon je također rekao da misli da je moguće izliječiti progeru, cilj koji se može postići na kraju, ako se trud "Znamo što je naš cilj. Znamo što moramo doći do sada, a mi nikada prije toga nismo znali prije nego što otkrijemo mutaciju gena. I znamo da su neke štete zapravo reverzibilne i da je bolest se može gurnuti natrag ", rekao je Gordon, čiji je sin sada 16. Sada je prilično optimistično da ako nastavimo raditi nevjerojatno teško i pronaći najbolje umove na svijetu da razmišljamo o progeri i dobiti pomoć od farmaceutske tvrtke i svi ljudi koji žele pomoći ovoj djeci, mogli bismo doći do liječenja ", rekla je.Ekipa Zoey, organizacija za prikupljanje sredstava koju vodi obitelj Laure Penny, doprinijela je tom uzroku u proteklih nekoliko godina, prikupivši više od milijun dolara za PRF kroz golf izlete, šetnje / vožnje, spin-a-thons i druge događaje. I dok Zoey čeka ulazak u sljedeće kliničko ispitivanje i mogućnost liječenja, ona održava život kao i bilo koji drugi predškolski odgojitelj. "" Ona je vrlo pametna i sretna, razigrana i razgovara, a ona se bori sa mnom i svime normalno ", rekao je Penny, želeći biti sigurni da smo svjesni da su djeca s progerijom" sretna i normalna djeca ". Izvor: Progeria: Nadam se djeci čije tijelo doba prebrzo?
